Динамический мониторинг баланса польза/риск в системе фармаконадзора Российской Федерации и зоны ЕАЭС

«Талидомидовая трагедия» послужила толчком в развитии современной системы фармаконадзора, заставив многие страны пересмотреть существующую практику лицензирования лекарственных средств. Фармаконадзор является отраслью науки и бизнеса, занимающейся обнаружением, оценкой, пониманием и предупреждением побочных эффектов препаратов и иных проблем, связанных с лекарствами. В данной статье описана роль периодического обновляемого отчета по безопасности лекарственного средства и другой отчетности фармацевтических компаний в регламенте фармаконадзора Российской Федерации.

Цели фармаконадзора
Основные документы, регулирующие деятельность фармаконадзора
Обязанности держателя регистрационного удостоверения
Периодический обновляемый отчет по безопасности зарегистрированных ЛП (ПООБ)
Обработка поступающих сигналов о безопасности лекарственного средства Фармаконадзором

Изменения нормативно-правовых документов в системе фармаконадзора Российской Федерации

В Российской Федерации система фармаконадзора (ФН) имеет уже практически полувековую историю, однако, ее эффективность значительно пострадала, что вызвано постоянной чередой реорганизаций. Изначально мониторингом безопасности применения ЛП был Отдел Учета при Минздраве СССР (1969 г.), который Приказом Минздрава СССР № 333 от 12.10.1973 года был преобразован во Всесоюзный организационно-методический центр по изучению побочных действий лекарств (ВЦПДЛС) [1]. Также в соответствии с данным приказом министрам здравоохранения союзных республик предписывалось обязать лечебно-профилактические учреждения регистрировать выявляемые побочные реакции и немедленно информировать о них по установленной форме в Управление по внедрению новых лекарственных средств и медицинской техники. В конце 1991 года вместе с упразднением Минздрава СССР был ликвидирован и ВЦПДЛС, и мониторинг НР был полностью остановлен на почти семилетний период [2].
Медицинские работники и население лишились возможности получать достоверную и всестороннюю информацию о безопасности лекарств. Одновременно с этим, средства массовой информации начали довольно агрессивную рекламную кампанию многих, далеко небезопасных ЛП, ничего не сообщая о возможных побочных реакциях. Политика «открытых дверей» и свободного фармацевтического рынка привела к регистрации в России большого количества ЛП без достаточных клинических испытаний и контроля [3].
Таким образом, сложившаяся в стране ситуация требовала немедленного воссоздания национального центра по изучению безопасности ЛП, поскольку Россия оказалась единственной страной в Европе, где такого центра не было.
В течение 5 лет Международный фонд по эффективным и безопасным лекарствам (МФЭБЛ) выступал с инициативой о воссоздании такого центра. Наконец, Минздрав поддержал МФЭБЛ, и 14.04.1997 приказом № 114 был создан Федеральный Центр по изучению побочных действий лекарств Министерства здравоохранения РФ (ФЦИПБЛС) [1]. В первый год работы Центра были подготовлены и направлены во все субъекты Федерации «Методические рекомендации по организацию работы Региональных центров по контролю побочных действий лекарственных средств». Благодаря активности Региональных центров было получено небольшое количество первых спонтанных сообщений о НР, часть из них нашла отражение в информационном бюллетене «Безопасность лекарств». ФЦИПБЛС Минздрава РФ направил соответствующие сообщения о побочных реакциях ЛП в Сотрудничающий Центр ВОЗ по мониторингу лекарств (г. Упсала, Швеция), который высоко оценил качество работы ФЦИПБЛС и рекомендовал штаб-квартире ВОЗ принять Россию в международную программу ВОЗ по мониторингу лекарств. Официальное принятие России 48-м членом указанной программы состоялось 2 декабря 1997 года [1].
В 2007 году ФЦИПДЛС был преобразован в «Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств». В 2008 году Росздравнадзором была создана единая автоматизированная информационная система (АИС-РЗН), которая впоследствии стала централизованной базой данных по нежелательным реакциям в России. Согласно новому законодательству, источниками спонтанных сообщений являются все субъекты обращения ЛП (физические лица — врачи, фармацевтические работники, пациенты и потребители ЛП, юридические лица — производители ЛП, держатели регистрационных удостоверений на ЛП, юридические лица, осуществляющие деятельность при обращении ЛП) [4].
С 2008 г. в России активно начали создаваться региональные центры мониторинга безопасности ЛС (РЦМБЛС). Росздравнадзор в это время издал ряд рекомендательных писем по организации системы фармаконадзора в РФ, в лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ) было предложено ввести форму-извещение о НР, эта форма была размещена на официальном сайте Росздравнадзора [5, 6, 7, 8].
12 апреля 2010 года вступил в силу новый федеральный закон № 61–ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [9]. В соответствии с ним, все субъекты, находящиеся на территории РФ, были обязаны сообщать в Росздравнадзор о всех случаях побочных реакций, развивающихся в ответ на применение ЛП, в том числе не указанных в инструкции по применению ЛП, о серьёзных нежелательных реакциях (СНР), непредвиденных нежелательных реакциях при применении ЛП, об особенностях взаимодействия с другими ЛС, которые были выявлены в ходе проведения клинических исследований, пострегистрационных исследований и при применении ЛП. Порядок осуществления мониторинга безопасности ЛП был регламентирован Приказом Минздравсоцразвития №757 от 26.08.10 г [10]. Одновременно с данным Приказом были приняты еще два важных Приказа, без которых фармаконадзор не смог бы полноценно функционировать: Приказ Минздравсоцразвития РФ от 26.08.2010 N 758н “Об утверждении Порядка приостановления применения лекарственного препарата для медицинского применения» и Приказ Минздравсоцразвития РФ от 26.08.2010 N 749н «Об утверждении формы документа, содержащего результаты мониторинга безопасности лекарственного препарата для медицинского применения в целях подтверждения его государственной регистрации» [11, 12].
Законом № 429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [9] были регламентированы стандартны деятельности системы фармаконадзора, которые актуальны на данный момент. Этот Закон придал легальный статус надлежащей практике фармаконадзора (Good Pharmacovigilance Practice, GVP), которая является гарантией эффективности, безопасности и качества обращения и применения ЛП [13]. В связи с этим Росздравнадзором был подготовлен приказ «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора» от 15.02.2017 №1071 [14], гармонизированный с правилами Надлежащей практики фармаконадзора (GVP) и Надлежащей клинической практики (GCP) Евразийского Экономического Союза (ЕАЭС). В соответствии с этим приказом, фармаконадзор осуществляется Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) путем анализа представляемой субъектами обращения лекарственных средств информации о побочных действиях лекарственных средств, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов, об индивидуальной непереносимости, отсутствии эффективности лекарственных препаратов, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека при применении лекарственных препаратов, выявленных на всех этапах обращения лекарственных препаратов в Российской Федерации и других государствах в целях выявления возможных негативных последствий их применения, индивидуальной непереносимости, предупреждения медицинских работников, пациентов и их защиты от применения таких лекарственных препаратов.
Основные документы, регламентирующие на данный момент деятельность системы фармаконадзора в РФ приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Нормативно-правовая база фармаконадзора

Ответственность фармацевтического производителя в ведении динамического мониторинга баланса польза/риск

Приказом «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора» от 15.02.2017 №1071 регламентированы:
• организация экспертизы поступающих в Росздравнадзор данных по безопасности лекарственных препаратов в подведомственной экспертной организации Росздравнадзора;
• детальные требования к срочному сообщению отдельных видов нежелательных реакций для держателей регистрационных удостоверений (РУ), организаций, проводящих клинические исследования (КИ), и медицинских организаций;
• требования к предоставлению периодических отчетов по безопасности зарегистрированных лекарственных препаратов (ПООБ) и отчетов по безопасности лекарственных препаратов, изучаемых в клинических исследованиях (РООБ);
• требования к держателям регистрационных удостоверений предоставлять в Росздравнадзор планы управления рисками (ПУР) при выявлении новых проблем безопасности лекарственных препаратов;
• гармонизированные с руководствами ICH и GVP ЕАЭС формы основных документов в области информирования о НР (извещение о нежелательной реакции на зарегистрированный лекарственный препарат, извещение о НР на препарат в клиническом исследовании, ПООБ, РООБ, ПУР) [14].
Информация о системе фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения (ДРУ) должна содержаться в мастер-файле системы фармаконадзора (МФСФ). МФСФ представляет собой подробное описание системы фармаконадзора и процедур обеспечения безопасности, которые предприятие выполняет при создании продукта. МФСФ позволяет убедиться, что система ФН внедрена и осуществляется согласно требованиям законодательства государств-членов ЕАЭС; подтвердить соответствие системы действующим требованиям; получить информацию о недостатках системы; получить информацию о рисках или неэффективности выполнения определенных направлений деятельности по ФН. Именно МФСФ, в первую очередь, изучают внутренние и внешние аудиты по ФН. Содержание МФСФ подробно описано в третьей главе Правил надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС.

Держатели регистрационных удостоверений обязаны организовать и надлежащим образом осуществлять следующую деятельность:
• выполнение постоянного мониторинга данных по фармаконадзору, при необходимости разработка и внедрение мер по минимизации рисков, оценка полученных данных по безопасности вне зависимости от источника их получения (включая сведения, полученные со стороны пациентов, медицинских и фармацевтических работников, а также публикации, найденные в медицинских источниках и данные, полученные в ходе проведенных пострегистрационных исследований);
• проведение оценочной деятельности всей полученной информации по профилю безопасности зарегистрированного ЛП, включая информацию о НР, развившихся в том числе при применении с нарушением инструкции по медицинскому применению препарат (ИМП);
• выполнение требований, установленных законодательством, по предоставлению в уполномоченный орган соответствующей информации о случаях НР и иной информации по безопасности ЛП; с целью надлежащего выполнения данной функции и обеспечения качества, целостности и полноты предоставляемой информации, надлежащей валидации сигналов, а также исключения дублирования сообщений должны быть разработаны и внедрены соответствующие стандартные операционные процедуры (СОП);
• обеспечение эффективной взаимосвязи с уполномоченными органами, обеспечивая в полной мере информирование об изменениях профиля безопасности ЛП и новых рисках, мастер-файле системы фармаконадзора, системы управления рисками, мер необходимых для минимизации риска, периодического обновляемого отчета по безопасности, корректировочных и предупредительных мерах, пострегистрационных исследованиях по безопасности;
• обеспечение соответствия информации о ЛП (в том числе инструкция по медицинскому применению – ИМП) современному уровню научных знаний;
• своевременное обеспечение медицинских работников и пациентов информацией по безопасности [15].
Формы нормативных документов и требования к спонтанной и срочной отчетности регламентируются Приказом «Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора».
Важнейшим этапом жизненного цикла лекарственного препарата является пострегистрационный период. Соотношение «польза-риск» — динамический показатель, изменяющийся с увеличением опыта применения препарата.

Стандартизованная отчётность Фармацевтического производителя

Формами основных документов, позволяющих постоянно проводить анализ «польза-риск» зарегистрированных ЛП, являются:
• Периодический отчет по безопасности зарегистрированных ЛП (ПООБ);
• Отчет по безопасности ЛП, изучаемых в клинических исследованиях (РООБ);
• План управления рисками (ПУР).
ПООБ и ПУР являются основными пострегистрационными документами фармаконадзора. Главной целью ПООБ является интегрированная пострегистрационная оценка риска и пользы, в то время как целью ПУР является пре- и пострегистрационное управление балансом риска и пользы, а также планирование. Таким образом, данные документы являются взаимодополняющими [15].
Периодически обновляемый отчет по безопасности – ПООБ (Periodic Safety Update Report, PSUR) лекарственного препарата должен разрабатываться и подаваться каждые 6 месяцев в течение первых двух лет после получения регистрационного удостоверения на препарат (РУ), затем в течение 2 лет ежегодно, и после этого, начиная с пятого года регистрации – каждые 3 года. Срок подачи ПООБ составляет не более 90 календарных дней с даты окончания сбора данных. Основной функцией ПООБ является предоставление оценки «польза-риск» для конкретного препарата за определенный период его пострегистрационного использования (отчетный период). По результатам оценки ПООБ принимается решение о необходимости проведения дополнительных мер по минимизации рисков (если необходимо) [15].
Держатель регистрационного удостоверения должен готовить ПООБ на все зарегистрированные препараты по всем одобренным показаниям, формам выпуска и дозировкам.
ПООБ включает в себя кумулятивные данные о безопасности и эффективности применения препарата с момента его первой регистрации, а также новые данные по безопасности ЛП, полученные в течение отчетного периода [15].
План управления рисками – ПУР (risk management plan) – содержит информацию, которая определяет и характеризует профиль безопасности лекарственного препарата. ПУР является документальным подтверждением принятых мер по предотвращению или минимизации рисков, связанных с применением лекарственного препарата, включая оценку эффективности данных мероприятий. ПУР является самостоятельным, динамично изменяющимся документом, который должен обновляться на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата. ПУР направляется в Росздравнадзор в течение 60 рабочих дней после получения от регулятора запроса о необходимости его разработки.
После получения Плана, Росздравнадзор направляет его на экспертизу в экспертную организацию для определения достаточности предлагаемых мероприятий для предотвращения вреда жизни и здоровью граждан при применении лекарственного препарата. По итогам экспертизы Росздравнадзор направляет держателю регистрационного удостоверения лекарственного препарата уведомление о согласовании Плана управления рисками, либо уведомление о необходимости внесения изменений в ПУР. Структура ПУР подробно представлена в разделе 6.2.4 Правил.
Экспресс-отчетность организаций, на имя которых выдано разрешение на проведение КИ:
В течение 7 календарных дней необходимо подать извещения о летальных или угрожающих жизни серьезных непредвиденных НР на исследуемый ЛП в России.
В течение 15 календарных дней:
• иные серьезные непредвиденные НР на исследуемый ЛП выявленных клинических исследованиях, разрешенных к проведению в России;
• угроза жизни и здоровью вследствие неэффективности ЛП;
• превышение частоты серьезных НР на исследуемый ЛП по сравнению с описанной в документации КИ;
• угроза жизни и здоровью, выявленная в ходе доклинических и иных клинических исследований ЛП.
В свою очередь, реакции, связанные с плацебо, не подлежат отчетности; реакции на зарегистрированный ЛП направляются в порядке постмаркетинговой экспресс-отчетности [16].

Каналы поступления и подходы к оценке сигналов

Одним из ключевых этапов в системе фармаконадзора является обработка поступающих сигналов о безопасности применения ЛП. Согласно дефиниции Совета международных научно-медицинских организаций (CIOMS), сформулированной в отчете VIII рабочей группы «Практические аспекты выявления сигнала в фармаконадзоре» (Женева, 2010), сигнал – это информация из одного или нескольких источников (включая наблюдения и эксперименты), которая предполагает наличие новой причинно-следственной связи или нового аспекта известной связи между вмешательством и событием или чередой взаимосвязанных событий, как негативных, так и позитивных, и которая является достаточно достоверной, чтобы служить основанием для проведения мероприятий по проверке [17].
Источниками данных для формирования сигналов служат базы данных спонтанных сообщений о побочных реакциях (ПР) ЛС, базы данных активного мониторинга ПР ЛС (в том числе с указанием адресов популярных социальных сетей), данные неинтервенционных исследований, клинических исследований, документы, подаваемые заявителем во время регуляторных процедур, а также научная литература.
Начиная с 6 мая 2017 года, управление сигналами является обязательной деятельностью для всех компаний-ДРУ и компаний-разработчиков во всех государствах членах ЕАЭС, включая Россию [18].
Процесс управления сигналами включает в себя следующие этапы:
• обнаружение/выявление сигнала;
• проверка/валидация сигнала;
• анализ и приоритизация сигнала;
• оценка сигнала;
• рекомендации по проведению необходимых мероприятий;
• обмен информацией.
На практике для обнаружения сигналов используется два подхода:
• клинический – основанный на просмотре сообщений об индивидуальных случаях ПР в системах сбора спонтанных сообщений о ПР ЛС, в пострегистрационных исследованиях, а также мониторируемой научной литературе;
• статистический, применяющийся для обнаружения сигналов в больших базах данных (например, основанный на расчете коэффициента пропорциональности репортирования (Proportional Reporting Ratio [PRR], использующийся в базе данных ЕС EudraVigilance) [19].
После обнаружения сигнала необходимо провести оценку всех подтверждающих сигнал данных. Этот процесс называется проверкой сигнала и проводится с целью выявления информации – содержит ли подтверждающая документация достаточные доказательства существования потенциальной новой причинно-следственной связи или нового аспекта известной связи для проведения дальнейшего анализа. При проведении проверки сигнала необходимо учитывать:
1. клиническую значимость:
• силу связи (число случаев, временная связь, правдоподобный механизм, результат отмены/повторного назначения ЛС, альтернативное объяснение причины ПР)
• серьезность и тяжесть реакции;
• новизну реакции (новая и серьезная);
• ЛС взаимодействие;
• возникновение в особенных популяциях (дети, беременные, люди пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью и т.п.);
2. предыдущий опыт:
• насколько полно данная информация отображена в инструкции по медицинскому применению ЛП;
• оценивалась ли новая ассоциация ЛС-ПР в ПООБ или ПУР, обсуждалась ли на уровне научных комитетов, или была предметом регуляторной процедуры;
3. наличие других источников информации с более значимыми данными для подтверждения связи:
• подобно описанные случаи в литературе;
• экспериментальные данные или биологические механизмы;
• скрининг баз данных с большими базами данных (напр., EudraVigilance или Vigibase если первоисточником сигнала была национальная база данных или база данных компании).
Ключевым элементом процесса управления сигналами является своевременное выявление вероятных сигналов с высоким уровнем воздействия на здоровье населения и сигналов, которые могут значительно повлиять на соотношение польза/риск, поэтому их нужно анализировать в рамках дальнейших шагов по управлению сигналами в первую очередь.
Необходимо, чтобы процесс приоритизации сигнала включал в себя:
• доказательность и согласованность информации, к которым относятся: большое количество достоверных случаев развития НР, зафиксированных в течение непродолжительного периода времени, идентификация сигнала в различных условиях применения (например, в амбулаторной и клинической практике); также должно быть несколько источников или стран, из которых получены данные;
• влияние на пациентов в зависимости от степени тяжести, развившихся НР, обратимости, предотвратимости развития и клинического исхода НР; также необходимо учитывать терапевтические меры, предпринятые для устранения НР, вызванных применением изучаемого препарата;
• влияние на общественное здоровье в зависимости от того, какое количество пациентов общей группы использовало ЛП, а также используется ли данный ЛП у пациентов в особых популяционных группах риска, к которым относятся беременные женщины, женщины в период лактации, дети и пожилые люди. Также следует учитывать пациентов, имеющих тяжелые заболевания печени, почек и сердечно-сосудистой системы; способ использования ЛП, например, неправильное использование, или использование не по показаниям, указанным в инструкции по медицинскому применению.
• новизна подозреваемой НР, например, если неизвестная подозреваемая НР развивается вскоре после поступления нового лекарственного продукта в медицинскую практику и не указана в инструкции по медицинскому применению препарата.
Оценка сигналов проводится с целью изучения доказательств причинно-следственной связи развития НР с подозреваемым ЛП, а также с целью количественной оценки взаимосвязи и определения необходимости сбора дополнительной информации или принятия экстренных регуляторных мер. Оценка состоит из тщательного фармакологического, медицинского и эпидемиологического изучения всех имеющихся данных по выявленному сигналу. Предоставленный обзор должен включать в себя все доступные фармакологические, доклинические и клинические данные, данные пострегистрационных исследований (если такие проводились) и должен быть максимально полным применительно к источникам получения информации, включая данные досье лекарственного препарата при подаче заявления на регистрацию и последующие изменения инструкции, литературные статьи, спонтанные сообщения и неопубликованную информацию от ДРУ и уполномоченных органов государств-членов. Также необходимо учитывать рекомендации, полученные от внешних экспертов.
По результатам оценки сигнала должны вводится дополнительные меры по минимизации рисков.
Если при проведении анализа информации не было выявлено угрозы жизни и/или риска для пациентов, то уполномоченный орган государства-члена может принять решение об отсутствии необходимости дальнейшей оценки или дальнейших действий [20].

Заключение

В Российской Федерации система фармаконадзора имеет уже практически полувековую историю, однако, эффективно функционировать она начала лишь в 2010 году, когда вступил в силу новый федеральный закон № 61–ФЗ «Об обращении лекарственных средств», в соответствии с которым все субъекты, находящиеся на территории РФ, обязаны сообщать в Росздравнадзор обо всех случаях побочных реакций, развивающихся в ответ на применение ЛП. Приказом «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора» от 15.02.2017 №1071 регламентированы требования к держателям регистрационных удостоверений и формы основных документов отчетности (ПООБ, ПУР, РООБ, извещение о нежелательной реакции на зарегистрированный лекарственный препарат, извещение о НР на препарат в клиническом исследовании).
Одним из ключевых этапов в системе фармаконадзора является обработка поступающих сигналов о безопасности применения ЛП. Ключевым фактором в процессе управления сигналами является незамедлительное определение их влияния на общественное здоровье или соотношение «польза — риск» ЛП у пациентов, которые подверглись его воздействию. По результатам оценки сигнала должны вводиться дополнительные меры по минимизации рисков.
Благодаря непрерывному и строгому осуществлению всех вышеперечисленных действий, в России и в ЕЭАС в настоящее время активно функционирует строго регламентированная система фармаконадзора, которая задействует всех заинтересованных субъектов обращения лекарственных средств (производителей и держателей регистрационных удостоверений, медицинских организаций и медицинских работников, пациентов и регуляторные органы). Законодательство РФ в области фармаконадзора гармонизировано с Правилами надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС.

Литература

1. Лепахин, В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности/ В.К. Лепахин, А.В. Астахова. – 2-е изд., испр. и доп. — М.: Эксмо. — 2008. — 256 с.// Lepakhin, V.K. Adverse reactions and safety controls / V.K. Lepakhin, A.V. Astakhov. — 2nd ed., сorr. and add. — M.: Eksmo. — 2008. — 256 p.
2. Хосева, Е.Н. Проблемные аспекты развития системы фармаконадзора в Российской Федерации на современном этапе (обзор)/ Е.Н. Хосева, Т.Е. Морозова// Качественная клиническая практика. 2013. № 3. // Khoseva E.N. Problem aspects of the development of the pharmacovigilance system in the Russian Federation at the present stage (review) / E.N. Khoseva, T.E. Morozova // High-quality clinical practice. 2013. № 3.
3. Овчинникова, Е.А. Роль мониторинга безопасности лекарственных средств в решении проблемы их рационального использования. // Качественная клиническая практика. 2003. №4. С. 88-95. // Ovchinnikova, E.A. The role of monitoring the safety of medicines in solving the problem of their rational use. // High-quality clinical practice. 2003. №4. Pp. 88-95.
4. Косенко, В.В. Организация системы мониторинга безопасности зарегистрированных лекарственных препаратов в Российской Федерации/ В.В. Косенко, С.В. Глаголев// Вестник Росздравнадзора. 2011. №. 6. // Kosenko, V.V. Organization of a safety monitoring system for registered drugs in the Russian Federation / V.V. Kosenko, S.V. Glagolev // Bulletin of Roszdravnadzor. 2011. № 6.
5. О создании региональных центров мониторинга безопасности лекарственных средств: [информационное письмо Росздравнадзора №01И-29А/08, вступило в силу 29.01.2008] // On the establishment of regional centers for monitoring the safety of medicines: [Roszdravnadzor information letter № 01И-29А/08, entered into force on January 29, 2008].
6. О проведении мониторинга безопасности лекарственных средств: [информационное письмо Росздравнадзора № 0И-455/08, вступило в силу 22.07.2008] // On the monitoring of drug safety: [Roszdravnadzor information letter № 0-455/08, entered into force on July 22, 2008].
7. О неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств: [информационное письмо Росздравнадзора №01И-518/08, вступило в силу 15.08.2008] // About adverse adverse reactions of medicines: [Roszdravnadzor information letter № 01И-518/08, entered into force on August 15, 2008].
8. Об информационных письмах Росздравнадзора по вопросам мониторинга безопасности лекарственных средств: [информационное письмо Росздравнадзора №04-1192/11, вступило в силу 28.11.2011] // On the information letters of Roszdravnadzor regarding the monitoring of drug safety: [the information letter of Roszdravnadzor № 04-1192 / 11, entered into force on 11/28/2011].
9. Об обращении лекарственных средств: [федер. закон №61-ФЗ.: принят Гос. Думой 12 апреля 2010 г.] // On the circulation of medicines: [feder. Law number 61-FZ.: adopted by the State. Duma, April 12, 2010].
10. Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения: [Приказ Минздравсоцразвития России от 26 августа 2010 г. № 757н, зарегистрирован Минюстом России 31 августа 2010. №8324]// On approval of the procedure for monitoring the safety of medicinal products for medical use, registration of side effects, serious adverse reactions, unforeseen undesirable reactions when using medicinal products for medical use: [Order of the Ministry of Healthcare and Social Development of Russia dated August 26, 2010 No. 757n, registered with the Ministry of Justice of Russia on August 31, 2010. No. 8324].
11. Об утверждении Порядка приостановления применения лекарственного препарата для медицинского применения: [Приказ Минздравсоцразвития России от 26 августа 2010 г. № 758н, зарегистрирован Минюстом России 31 августа 2010 г. № 18325]// On approval of the Procedure for the suspension of the use of a medicinal product for medical use: [Order of the Ministry of Health and Social Development of Russia dated August 26, 2010 No. 758n, registered by the Ministry of Justice of Russia on August 31, 2010 No. 18325].
12. Об утверждении формы документа, содержащего результаты мониторинга безопасности лекарственного препарата для медицинского применения в целях подтверждения его государственной регистрации: [Приказ Минздравсоцразвития России от 26 августа 2010 г. № 749н, зарегистрирован Минюстом России 31 августа 2010 г. № 18304]// On approval of the form of the document containing the results of monitoring the safety of a medicinal product for medical use in order to confirm its state registration: [Order of the Ministry of Health and Social Development of Russia dated August 26, 2010 № 749n, registered by the Ministry of Justice of Russia on August 31, 2010 № 18304].
13. Правила надлежащей практики фармаконадзора (GVP) Евразийского экономического союза, утвержденные Советом Евразийской Экономической Комиссии 03.11.2016 2016 №87 [Электронный ресурс]. Режим доступа – https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411924/cncd_21112016_79 – Дата обращения 08.11.2018
14. Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора: [Приказ Росздравнадзора от 15 февраля 2017 г. № 1071, зарегистрирован Минюстом России 20 марта 2017 г. № 46039, вступил в силу 1 апреля 2017 г.]// On approval of the Pharmacovigilance Procedure: [Order of Roszdravnadzor of February 15, 2017 № 1071, registered by the Ministry of Justice of Russia on March 20, 2017 № 46039, entered into force on 1 april 2017].
15. Нормативно правовые акты в сфере обращения лекарственных средств в рамках Евразийского Экономического Союза. Том 6. Фармаконадзор/под ред. В.Г. Шипкова. – М.: Ремедиум, 2017. – 168 с.// Regulatory legal acts in the field of drug circulation in the framework of the Eurasian Economic Union. Volume 6. Pharmacovigilance / ed. V.G. Shipkov. — M.: Remedium, 2017. — 168 p.
16. Лепахин, В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности/ В.К. Лепахин, А.В. Астахова. – 2-е изд., испр. и доп. — М.: Эксмо. — 2008. — 256 с.// Lepakhin, V.K. Adverse adverse reactions and safety controls / V.K. Lepakhin, A.V. Astakhov. — 2nd ed., Corr. and add. — M .: Eksmo. — 2008. — 256 p.
17. Загородникова, К. А. Фармаконадзор в Российской Федерации и в Объединенной Европе в свете новой директивы Евросоюза. Ждут ли нас изменения? // Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике. 2012. №. 8.// Zagorodnikova, K.A. Pharmacovigilance in the Russian Federation and in the United Europe in the light of the new EU directive. Are changes waiting for us? // Magazine on the Russian market of medicines and medical equipment. 2012. № 8.
18. Мурашко, М. А. Новые требования к мониторингу безопасности лекарственных средств в Российской Федерации//Вестник Росздравнадзора. 2017. №. 2.// Murashko, M. New Requirements for Monitoring the Safety of Medicinal Products in theRussian Federation, Vestnik Roszdravnadzor. 2017. № 2.
19. Романов, Б.К. Совершенствование принципов управления сигналами по безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения/Б.К. Романов, В.К. Лепахин, Е.О. Журавлева// Безопасность и риск фармакотерапии. 2016. № 1. С. 10—20// 7. Romanov, B. Improving the principles of signal management for the safety of drugs for medical use//B. Romanov, V. Lepakhin, E. Zhuravleva// Safety and risk of pharmacotherapy. 2016. № 1. Р. 10—20.
20. Журавлева, Е. О. Сигнал как инструмент системы фармаконадзора //Безопасность и риск фармакотерапии. 2018. Т. 6. №. 2.// Zhuravleva, O. Signal as a tool of the pharmacovigilance system // Safety and risk of pharmacotherapy. 2018. T. 6. № 2.