обзоры литературы для медицинских научных проектов
работа по всей России и СНГ, всегда в срок
+7 (495) 646-49-75
info@lit-review.ru
Заказ обратного звонка
Специальные предложения по обзорам литературы и статистической обработке
(для статей, кандидатских, докторских, магистерских и PhD диссертаций) для медицинских специалистов из СНГ и ближнего зарубежья!

Исследование причин резистентности к антигипертензивному лечению у пациентов с хроническим гломерулонефритом

К.С. Мильчаков (Высшая школа управления здравоохранением ИПО ПМГМУ им. И.М. Сеченова) mks13.09@ya.ru +7(985) 461-92-93

Краткое содержание статьи

Цель исследования — выявление факторов риска развития резистентной артериальной гипертензии (РАГ) у больных с хроническим гломерулонефритом (ХГН).

У 421 больного проанализированы клинико – лабораторные данные, детали терапевтической схемы (лекарственная группа, дозировки антигипертензивных препаратов, данные о сопроводительной консервативной терапии). Проведен дискриминативный анализ с полуавтоматическим построением скоринга. Получен ряд показателей, которые обладают наибольшей прогностической ценностью: использование дигидропиридиновых антагонистов Са, бета- адреноблокаторов, повышение уровня триглицеридов, клинический вариант ХГН, снижение СКФ CKD-EPI, степень ХБП, концентрация креатинина в крови. Из которых в конечную скоринговую модель попали данные лекарственной схемы: применение ДГПАаСа, бета-адреноблокаторов, применение петлевых и тиазидных диуретиков. Продемонстрирована первостепенность лекарственной терапии в ситуации РАГ, высокая распространенность т.н. псевдорезистентности в нашей выборке свидетельствует об особом значении индивидуализированного подбора терапии в ситуации ХГН.

БМКК дегидроперидинового ряда и бета-адреноблокаторы на данный момент являются недооценёнными лекарственными средствами в плане антигипертензивной терапии у пациентов с РАГ на фоне ХГН, наша работа показывает потенциальную эффективность этих лекарственных средств. Остальные критерии, такие как стадия ХБП, уровень креатинина и новый прогностический фактор – уровень триглицеридов подтвердили свою высокую ценность в прогнозе РАГ.

Ключевые слова: резистентная артериальная гипертензия, РАГ, хронический гломерулонефрит, хроническая болезнь почек, скоринговая карта, скооринговая система

Research of causes of resistant arterial hypertension in patients with chronic glomerulonephritis.

 K.S. Milchakov (Higher school of health administration of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University) mks13.09@ya.ru +7(985) 461-92-93

Abstract

Aim of research is determination of risk factors of resistant arterial hypertension in patient with chronic glomerulonephritis.

21 patients was examined and clinical, laboratory data and also therapy (drug class, dose, accompanying drugs) were analyzed. It was done a discrimination analysis with semi-automatic scorecard construction. Range of most effective predictors were derived: using of DHP- calcium channel blockers, β-blockers, increasing of triglyceride level, clinical type of glomerulonephritis, lowering of GFR by CKD-EPI, stage of CKD, blood creatinine level. Final scorecard included using of DHP- calcium channel blockers, β-blockers, thiazide and loop diuretics. It was demonstrated a main role of therapy in resistancy forming process. So called pseudoresistant form in our sample indicates there is particular meaning of individualized therapy in patients with chronic glomerulonephritis.

Currently DHP- calcium channel blockers and β-blockers are underestimated drugs in point of management of blood pressure in resistant patients with glomerulonephritis. Range of characteristics: stage of CKD, creatinine level, and new predictor – level of triglycerides prooved high value in RAH prognosis.

Keywords: Resistant arterial hypertension, RAH, chronic glomerulonephritis, chronic kidney desease, scorecards, scoring systems

Введение:

Артериальная гипертензия (АГ) на сегодняшний день является одной из важнейших проблем здравоохранения, вызывающих пристальное внимание ученых и врачей различных специальностей. Это связано, в первую очередь, с высокой распространенностью АГ в популяции (в большинстве стран уровень заболеваемости, согласно данным ВОЗ, превышает 30%), а также с объективными сложностями, сопровождающими терапевтические мероприятия по достижению и контролю приемлемого уровня артериального давления (АД) [2, 10].

Гипертензия и хроническая болезнь почек (ХБП) тесно связаны между собой перемежающимися причинно-следственными связями. Снижение функции почек, проявляющееся снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), как правило, влечет за собой неуклонное повышение АД, и, в то же время, стойкая гипертензия провоцирует прогрессирование и ухудшение прогноза заболевания почек [7, 9]. Известно, что наиболее часто вторичная АГ является клиническим синдромом паренхиматозных заболеваний почек, среди которых преобладают первичные гломерулонефриты, вторичные нефропатии (ассоциированные с системными заболеваниями соединительной ткани), диабетический гломерулосклероз он тоже относится к вторичным нефропатиям, может его в скобки включить [1, 2, 14].

У ряда пациентов наблюдается так называемая резистентная АГ (РАГ), которую определяют как отсутствие достижения целевого уровня АД при терапии тремя антигипертензивными препаратами в адекватных дозах, одним из которых является диуретик [4–6, 12]. По данным многочисленных исследований, посвященных контролю гипертензии, общая распространенность РАГ довольно высока и составляет порядка 12%, а у пациентов с ХБП, по последним данным, эти цифры значительно выше и колеблются в пределах 20-35% [11, 15]. Кроме того, проспективные исследования показали, что РАГ ассоциируется с высоким уровнем кардиоваскулярного и почечного риска, как в общей группе, так и у пациентов с ХБП [13, 19, 23].

Общепринятые рекомендации контроля АД у пациентов ХБП таковы: резкое одномоментное снижение АД не должно превышать 25% от исходного (профилактика гипоперфузии); у пациентов с почечной дисфункцией постоянный терапевтический контроль необходим даже при невысоком, но стойком повышении АД [3, 18, 21, 22]. Стоит заключить, что с позиций доказательной медицины, в ситуации ХБП, как диабетической, так и недиабетической природы, следует достигать целевых цифр менее 140/90 мм рт.ст., при наличии выраженной протеинурии или альбуминурии А3 стоит рассмотреть вариант достижения целевого уровня менее 130 мм рт.ст. при условии систематического контроля СКФ [8, 10, 17, 20, 22, 23]. Согласно последним рекомендациям, терапия пациентов с АГ в сочетании с ХБП должна заключаться в достижении и поддержании оптимального АД с использованием различных вариантов комбинированной терапии при желательном наличии иАПФ или БРА [10, 20, 22].

Материалы и методы

В ходе наблюдательного кросс-секционного выборочного исследования аккумулировано наблюдения 421 больных на базе клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева в условиях нефрологического отделения (директор клиники – Заслуженный врач РФ, академик РАН д.м.н. Николай Алексеевич Мухин). Был проведен поперечный анализ ключевых элементов прогрессирования ХБП. с целью идентификации «контрольных точек» формирования потенциальной резистентности к антигипертензивной терапии (системная гипертензия, нефротоксичности липидов и ЛПНП, избыточного отложения кальция, влияние системы коагуляции, уровня протеинурии и альбуминурии, потенциальный вклад иммунного процесса и клиническая активности заболевания (решение об активности заболевания на момент обследования, основываясь, как на морфологические признаки активнсти (где это было возможно), либо на кдинические показатели активности (нефротический синдром, остронефритический синдром, нарастание протеинурии, гематурии, резкое повышение АД, ухудшение функционирония почек с нарастанием азотемии за короткое время), фильтрационной функции почек и обмена пуринов; взаимосвязи резистентной артериальной гипертонии с гипертрофией миокарда и пр.). Также в качестве независимых факторов риска нами рассматривались антропометричсекие данные, возраст и пол пациентов.

Диагноз хронического гломерулонефрита устанавливался на основании анамнеза заболевания и клинических (почечных и внепочечных симптомов), лабораторных показателей (мочевого синдрома, показателей азотвыделительной и фильтрационной функции почек, общего и биохимического анализов крови), а также результатов инструментальных исследований (УЗИ, в том числе эхокардиографии). У больных первичным хроническим гломерулонефритом проводилась дифференциальная диагностика с хроническим пиелонефритом, амилоидозом почек, хроническим тубулоинтерстициальным нефритом, диабетической нефропатией, вторичными формами гломерулонефрита и алкогольной нефропатией. У 259 пациентов (61,5%) диагноз был верифицирован морфологически.

При оценке данных пациентов с ХГН были использованы общепринятые классификации: клиническая (И.Е. Тареева 1988) и морфологическая (В.В. Серов и В.А. Варшавский 1987). При оценке фильтрационной функции почек использована формула расчета СКФ CKD-EPI.

При ретроспективном анализе данных нами был унифицирован ввод данных и разработан алгоритм кодировки клинической формы гломерулонефрита. При постановке диагноза в большей степени учитывались анамнестически наиболее тяжелые проявления заболевания. В качестве контрольных точек были в первую очередь учтены: уровень протеинурии (0,5 г/сут., и альбуминурия 35 мг/дл), уровень гематурии (10 в поле зрения), артериальное давление (относительно целевых значений 140 и 90 мм рт.ст.), а также учитывалась анамнестическая скорость прироста сывороточного креатинина. Большинство больных страдали нефротической формой ХГН с нефротическим синдромом 28,6% (95% ДИ: 24; 33,2), на втором месте по частоте встречаемости в нашей выборке находилась форма с нефротическим синдромом и синдромом АГ 26,4% (95% ДИ: 22; 30,8), далее – ХГН гематурического варианта 23% (95% ДИ: 19,1; 26,9). Остальные формы, такие как ХГН с минимальным мочевым синдромом 32% (95% ДИ: 5,4; 10,5), с выраженной протеинурией 10,5% (95% ДИ: 7,8; 13,7), гипертонический вариант 1,7% (ДИ: 0,5; 3,2), быстропрогрессирующий гломерулонефрит 2% (95% ДИ: 0,7; 3,4) занимали меньшую долю в структуре нефрологических диагнозов у наших пациентов.

Также нами оценивались проявления острого нефритического синдрома (ОНС): гематурия, АГ и азотемия, частоты проявлений ОНС.

В исследование не включались больные с ХБП, перенесшие сосудистые катастрофы в анамнезе, с нарушением сердечного ритма – фибрилляцией предсердий и экстрасистолией, а также хронической сердечной недостаточностью более I КФК по NYHA. Поражениями ЦНС, тремором верхних конечностей, психическими заболеваниями и алкоголизмом.

Продолжительность ХГН в нашей группе колебалась от 1до 15 лет, по усредненным оценкам составляя 6,7 [2,7; 7,8] лет.

В нашей выборке преобладали две формы течения ХГН, а именно: ХГН с нефротическим синдромом 28,6% (n=117) и нефротическим синдромом и АГ 26,4% (n=108).

Средний возраст пациентов с ХГН в выборке составил 35,1 [25,23; 48,55] лет, половая структура совокупности указывает на практически равное присутствие мужчин (47,86%) и женщин (52,13%).

Для ретроспективной оценки цифр АД у наших больных нами была использована формула извлечения из нашей базы данных определенных показателей для ретроспективной оценки состояния. А именно показатели «Тяжесть АГ на лечении», «Тяжесть АГ», «Число антигипертензивных» являются сконструированными sql-запросами для извлечения необходимой информации из базы данных с помощью оператора SELECT.

 

«Тяжесть АГ на лечении»: [Тяжесть АГ]+[Число антигипертензивных],

Где «Тяжесть АГ»: ((1+([САД]>129)*(-1)+([ДАД]>79)*(-1))>1)*(-1)+((1+([САД]>139)*(-1)+([ДАД]>89)*(-1))>1)*(-1)+((1+([САД]>159)*(-1)+([ДАД]>99)*(-1))>1)*(-1)+((1+([САД]>179)*(-1)+([ДАД]>109)*(-1))>1)*(-1)

 

Стоит отметить, что решение о степени тяжесть АГ «Тяжесть АГ» принималось относительно референсных цифр 130 и 80 мм рт ст, что соответствует современным представлениям ведения больных с ХБП и уровнем альбуминурии более 30 мг в сутки с позиции нефропротективной терапии. Также как в и в случае показателя «Тяжесть АГ на лечении» показатель указывает на наличие артериальной гипертонии у «леченных» пациентов, которые уже проходят лечения в стационаре, в том числе с применением антигипертензивных препаратов. Таким образом АГ наблюдается у 79%. В свою очередь распределение оценки «Тяжесть АГ» оценивалась по наличию у пациентов в статической совокупности цифр артериального давления в следующих интервалах более 129 и 79 мм рт.ст. – 1 балл (31%), 139 и 89 мм рт.ст. – 2 балла (29%), 159 и 99 мм рт.ст. – 3 балла (18%), 179 и 109 мм рт.ст. – 4(8%) балла.

Также с помощью sql-запроса нами извлекались данные по пациентам с резистентной артериальной гипертензией, учитывалось применение трех и более антигипертензивных препаратов в адекватных дозах, одним из которых являлся диуретиком.

В нашу группу пациентов были включены различные пациенты как по течению гломерулонефрита, так и влиянию последнего на прогрессирование почечной функции: по активности ХГН и влиянию его на почечную функцию мы выделили 4 группы: неактивный ХГН с нормальной функцией почек (17,3% n=73), активный ХГН с нормальной функцией почек (19,95%, n=176), активный ХГН с почечной недостаточностью (27,8% n=117), активность ХГН () и степень прогрессирования ХБП оценивалась нами на основании анамнестических данных, состояние почечной функции на момент обследования рассчитывалось по формуле CKD-EPI.

Также был оценен целый кластер лабораторных данных, полученных от больных: состояние электролитов плазмы крови, проанализированы анализы мочи, суточной протеинурии, коагулограмма, данные эхокардиографии, особый интерес для нас представляли данные по гипертрофии сердца, который мы оценивали на основании расчетных показателей индекса массы миокарда стенки ЛЖ и задней стенки ЛЖ.

Помимо лабораторных и инструментальных методов исследования в группе наших больных мы предприняли попытку оценить эффективность проводимой нефропротективной терапии с определённым уклоном на антигипертензивную терапию и ее конечную эффективности для лечения артериальной гипертонии у обследованных пациентов.

Данные для исследования аккумулировались в программе MS Access 2010 с последующим применением ряда запросов для последующего экспорта в статистические пакеты: IBMSPSS 21.0, SAS. Частота резистентной к лечению артериальной гипертензии составила 16% от всех наших пациентов (n=67 больных), что составляет практически каждый пятый случай артериальной гипертензии, включенный нами в исследование.

Для создания комплексной оценки влияния предиктора использовалась логистическая регрессия с предварительным нахождением оптимальных разбивок для количественных данных, с дальнейшим применением программно-вычислительной среды для обучения модели и оценки её стабильности, масштабирования модели до бальной шкалы в соответствием с логикой скоринга.

В качественного дополнительного инструмента работы с исследовательскими гипотезами в ходе унивариантного анализа предикторов, признаки были обработаны с помощью ROC-анализа с нахождением площади под кривой, чувствительности и специфичности предиктора.

Впервые методика скоринга была использована для банковского сектора, хотя основывается в основном на работах Рональда Фишера – знаменитого исследователя популяционной статистики [16]. Методика состоит в следующем: выделение ряда факторов и их весовых значений, а также порогового значения для наступления исследуемого события. В нашем случае факторы (характеристики пациентов) включали в себя антропометрические данные, характеристики течения болезни (лабораторные и клинические показатели), данные о лечебных тактиках.

Спецификация модели

Как и любое научное исследование, анализ наших данных начался со спецификации модели, т.е. с формулировки вида модели, исходя из соответствующей теории связи между переменными. Спецификация модели возникает в результате трансляции на математический язык взаимосвязей исходных данных медицинской задачи (экзогенных переменных модели) и ее искомых неизвестных (в нашем случае — наступление факта РАГ).

Исходная выборка была разбита на обучающий и тестовый набор данных, так как корректная работа модели на двух выборках (обучающей и тестовой) гарантирует большую стабильность модели в реальных условиях клинической практики.

Далее следовал этап обработки данных – одномерный анализ (унивариантный анализ/Univariate Analysis). Цель данного этапа – оценить потенциал каждой из имеющихся в нашем распоряжении переменных, её предсказательную силу по отдельности.

Далее после оценки оптимальных разбивок для каждой величины и оценки вероятности наступления события РАГ мы готовили набор наиболее прогностически привлекательных показателей для наступления РАГ. Отбор проводился по двум наиболее распространённым величинам: Information Value (IV); Efficiency Value (EV).

где – количество пациентов без РАГ в диапазоне (группе);

– количество пациентов с РАГ в диапазоне (группе).

Результаты:

После последовательного математического процессинга был получен ряд переменных, признаки с наибольшей прогностической силой (указаны в таблице). В качестве участников дальнейшей обработки использовались переменные с EV более 10%:

Название признака Код Тип переменной EV IV Название признака Код Тип переменной EV IV
Resist АГ a77 итоговый Фибриноген a51 непрерывный 20,73 25,31
Число АГ ЛС a65 непрерывный 98,94 1195,4 Тиазиды a58 бинар 20,36 47,08
Тяжелая АГ a76 бинар 75 291,5 Креатинин, СИ a27 непрерывный 20,01 17,29
«Тяжесть АГ на лечении» a75 непрерывный 71,08 71,08 ГУ a24 порядковый 19,65 29,71
ДГП аСА a57 бинар 56,78 166,91 Альбумин СИ a25 непрерывный 18,58 13,95
бета-АБ a61 бинар 53,22 127,09 БРА название a54 номинальный 18,58 23,72
САД a17 непрерывный 41,08 83,41 Диагноз (морф.) a14 номинальный 18,22 14,06
Тяжесть АГ a74 непрерывный 33,58 65,01 БРА доза a55 порядковый 17,86 23,54
ТГ СИ a38 непрерывный 33,23 69,32 НС ПУ a33 порядковый 16,44 17,68
Стадия ХГН a35 номинальный 32,86 46,04 Длительность АГ a66 непрерывный 16,44 11,11
Повышение ТГ a39 бинар 32,15 62,8 Повышение ХС a37 бинар 16,43 16,45
Возраст a15 непрерывный 31,8 76,17 иАПФ a52 номинальный 15,37 12,52
ИМТ a16 непрерывный 31,8 48,41 ТМЖП a42 непрерывный 15,36 22,45
ДАД a18 непрерывный 29,29 74,88 Нв СИ a21 непрерывный 15,01 17,29
Креатиyин СИ a26 непрерывный 28,59 35,82 СОЭ a22 непрерывный 15,01 22,17
СКФ CKD EPI a29 непрерывный 27,51 40,46 ТЗСЛЖ a43 непрерывный 15 22,98
Наличие АГ a73 бинар 27,14 179,53 ММЛЖ,% от нормы a47 непрерывный 14,28 20,91
Стадия ХБП a31 непрерывный 24,66 36,25 АГ a10 бинар 13,94 9,59
Петлевые a59 бинар 24,66 68,92 альфа-АБ a62 бинар 13,94 51,61
СКФ CKD EPI менее 60 a32 бинар 24,65 31,18 Статины доза a70 порядковый 13,22 9,58
АД среднее a20 непрерывный 23,94 165,09 СПУ a23 непрерывный 12,51 29,16
Остр. нефритич. с-м a34 номинальный 22,5 21,95 Статины название a69 номинальный 11,44 6,79
Верошпирон a60 бинар 22,14 53,38 Д-димеры a44 непрерывный 10 7,45
Диагноз НЕФРО основной a6 номинальный 21,08 33,1 иАПФ доза a53 порядковый 10 6,4

 

Таким образом, нам удалось подготовить ряд данных для анализа и практического применения в виде скоринговой карты. Далее следует последовательный процесс оценки каждой переменной, обучение модели в программной среде SAS (метод максимального правдоподобия) и масштабирование до балльной шкалы (OR и скор-балл связаны линейным преобразованием).

В процессе работы с данными в соответствии с логикой заблаговременно от участия в переборе были изъяты переменные прямо или косвенно с итоговой перемнной РАГ (тяжесть на лечение, степень АГ, и др.)

Для оценки модели в работе используется аналитический пакет SAS (Statistical Analysis System), который производится компанией SAS Institute Inc. В программном пакете SAS имеется процедура PROCLOGISTIC, которая позволяет оценить параметры модели методом максимального правдоподобия, используя пошаговый метод отбора переменных. Взяв данную процедуру за основу, была использована программа в среде SAS для автоматического построения логистической регрессии. Регрессионную модель приводится к скоринговой карте, для этого производится процесс масштабирования к десятичным баллам. Это необходимо в связи с рядом причин:

  • Возможность внедрить скоринговые модели в повседневную практику, зачастую процессинг клиники не имеет возможности обрабатывать числа с большой точностью и работать с экспонентой.
  • Облегчение работы с картами для персонала.

В общем, отношение шансов и скор-балл (скоринговый балл) связаны линейным преобразованием:

,

где Score – скор-балл,

Offset – начальное смещение,

Factor – коэффициент шансов,

odds – отношение шансов.

Наиболее распространенными считаются скоринговые карты откалиброванные таким образом,

  • чтобы отношение шансов увеличивалось в два раза/уменьшалось в два раза с увеличением/уменьшением на 20 баллов (данная величина в литературе обозначается pdo – “poins to double the odds”), при этом скор-баллу 600 соответствует отношение шансов 50:1.
  • чтобы отношение шансов увеличивалось в два раза/уменьшалось в два раза с увеличением/уменьшением на 20 баллов, при этом скор-баллу 200 соответствует отношение шансов 10:1.

При этом будем округлять значение балла до целых. Итоговая карта выглядит следующим образом:

 

Набор 1: Скоринговая карта с учетом лекарственных препаратов

Признак и его оцененные оптимальные диапазоны Балл Признак и его оцененные оптимальные диапазоны Балл
a57     ДГПаСа a55     БРА
Не применялся 86 Значение отсутствует 58
Применялся 0 Не применялся 71
a61       бета-АБ Применялся 0
Не применялся 68 b52     иАПФ
Применялся 0 Не применялся 64
a59       Петлевые диуретики Диротон, каптоприл, лизиноприл 55
Не применялся 107 Фозиноприл, Ренитек, Трандолаприл 0
Применялся 0 a62       альфа-АБ
a20     АД среднее, мм рт ст Не применялся 110
Менее 88.3(3) 122 Применялся 0
88.3(3) – 118.3(3) 47 a44     Д-димеры, нмоль/л
Более 118.3(3) 0 Значение пропущено 60
a60       Верошпирон 0 — 4,4 74
Не применялся 58 4.4 – 4.6 0
Применялся 0    Более 4.6 28
a58       Тиазиды     Постоянный член= – 448
Не применялся 110
Применялся 0

 

Набор 2.: Скоринговая карта без учета лекарственных препаратов

Признак и его оцененные оптимальные диапазоны Баллы Признак и его оцененные оптимальные диапазоны Баллы
a17     САД, мм рт ст a15     Возраст, лет
   менее – 135 66 Значения отсутствуют 79
   135 — 160 24 менее 26,0424 58
   Более 160 0 26.0424 — 50.1027 29
a38     ТГ СИ, ммоль/л более   50.1027 0
Значения отсутствуют 31 Постоянный член= 105
менее 0,62 68
0.62 — 1.64 51
более 1.64 0

 

Скоринговые карты, представленные выше, могут быть легко интерпретирована любому сотруднику клиники и внедрены в лечебный процесс для моделирования индивидуальных клинических решений.

Для оценки вероятности наступления события воспользуемся кривой изменения вероятности РАГ в различных диапазонах баллов (Рис.1.)

 

Оценка качества разработанной модели

После построения модели проводилась оценка модели на адекватность. Для оценки качества модели использовался коэффициент Джинни. Коэффициен Джинни свзяан с AUC (G+1=2AUC). Чтобы автоматизировать расчеты, было подготовлено ПО в системе SAS.

Рассчитаем коэффициент Джини для выборки, на которой была построена модель, получим

Джини скоркарты с лекарствами на обучающей выборке – 93,7, на тестовой – 97,6

Джини скоркарты без лекарств на обучающей – 67,7, тестовой – 59,8

В соответствии с классификацией модель обладает удовлетворительной предсказательной силой.[1]

Обсуждение

В нашем исследовании была получена распространенность артериальной гипертензии 79% и резистентной артериальной гипертензии 16%, что согласуется с данными мировой литературы по этому вопросу и отражает отягощенность состояния пациентов в нашей выборке. Отчасти это может быть вызвано длительным анамнезом заболевания ХГН и постепенным усилением на артериальной гипертензии.

Активность ХБП и стадия ХГН

Анализируя полученные данные автоматизированных расчетов, мы обратились к таким показателям как СКФ по формуле CKD-EPI, клиническому и морфологическому диагнозу, а также активности нефрита для проверки устоявшихся исследовательских теорий. Относительно уровня СКФ по формуле CKD-EPI в качестве классификатора можно сказать о его относительной эффективности при монофакторном предсказании влияния этого признака на РАГ, площадью под кривой (AUC) равной 0,689, EV=24,65, IV=31,18. Также с помощью нашего алгоритма были обнаружены диапозоны изменения риска: до 64,62; 64,62 и выше, то делает 64,62 мл/мин*м2 «контрольной точкой» для прогноза РАГ. Таким образом, чем ниже СКФ CKD-EPI (и тяжелее ХБП), тем чаще возникает АГ, требующая коррекции.

В исследовании мы предприняли попытку оценить влияние клинического диагноза в качестве независимого фактора на эффективность контроля АГ. Как видно из комплекса ROC- кривых, наличие РАГ не может быть с достаточной степенью классифицировано по этим переменным (AUC <0,6; EV=21,08; IV=33,1). Данный факт может оказаться любопытным с точки зрения необходимости комплексного подхода к курации пациента, индивидуализированном подходе и малой прогностической ценности клинического диагноза для прогнозирования эффективности лечения АГ. Также по результатам нашего анализа недостаточными классификаторами являются морфологические формы ХГН (AUC<0,6 EV=18,22; IV=14,06). Следующим любопытным фактором влияния на эффективность лечения и тяжесть протекания процесса стала активность хронического гломерулонефрита (EV=32,86; IV=46,04).

Антропометрические показатели

Для дальнейшей оценки влияния различных независимых факторов на тяжесть протекания ХГН и эффективности лечения мы поставили цель изучить индивидуальные характеристики пациента, такие как ИМТ, возраст и пол и их влияние на РАГ.

Подход нахождения «оптимальных» разбивок дал нам возможность обнаружения контрольных точек 26 и 50 лет, относительно которых частота РАГ начинает изменятся в значительной степени (EV=31,8; IV=76,17), что делает возраст важным фактором риска.

Далее мы изучили влияние ИМТ на тяжесть протекания процесса и прогностическую ценность показателя для оценки эффективности будущего лечения, AUC показателя составил 0,667, что дает нам лишь возможность предположения о взаимовлиянии величины ИМТ наступления РАГ. Однако, у показателя ИМТ достаточно высокие показатели IV и EV (EV=31,8 IV=48,41), также нами были найдены контрольные точки изменения частот РАГ в показателе ИМТ. Они составили 24.6094 и 28.5968, что разбивает показатель на 3 диапазона риска. Такая разбивка дополнительно математически доказывает универсальность такого деления ИМТ, ведь в ней сильно угадываются 25 и менее (что граничит с верхней границей «нормального» ИМТ), 25-30 «предожирение», более 30 – ожирение. Так же интересен сам факт влияния ожирения в общем, вне зависимости от его степени на формирование РАГ, так как на основании имеющихся данных не было получено подразделение диапазона на дополнительные категории.

Что касается пола, то нет статистически значимого различия в наличии РАГ у мужчин и женщин (x2=3,19, df=1, p=0,304).

Показатели липидного и пуринового обмена:

Нами также были оценены количественные показатели липидного обмена в качестве независимых факторов влияния на показатель «тяжесть на лечение», наиболее универсальными и доступными для измерения стали: общий холестерин и уровень триглицеридов в плазме крови.

Площадь под кривой в случае общего холестерина равна 0,59, AUC = 0,645 в случае триглицеридов плазмы крови.

Статистический анализ уровня общего холестерина показал, что частоты нашего искомого исхода РАГ соотнесенные по показателю общий холестерин ведут себя монотонно, что не дает нам возможность признать его прогностическую ценность, однако, показатель уровень триглицеридов в плазме крови дает нам возможность его более детального рассмотрения. Забегая вперед можно сказать, что у показатель ТГ также высокие показатели IVи EV (33,23 и 69,32 соответственно), против 6,8 и 6,97 у общего холестерина в плазме крови.

Таким образом, можно сделать вывод об относительно малой прогностической ценности показателей липидного обмена в качестве критериев прогнозирования развития РАГ, однако уровень триглицеридов в плазме потенциально представляет для дальнейшего исследования.

Обмен пуринов четко коррелирует с концентрацией мочевой кислоты в крови пациента. В группе наших больных отмечена слабая чувствительность и специфичность показателя концентрации мочевой кислоты и наступления РАГ, AUC 0,536 (EV=3,22; IV=10,17).

Лекарственная терапия и их роль прогнозе РАГ

Оценивая наиболее прогностически «сильные» переменные, мы получаем следующий ряд: вверху рейтинга оказываются компоненты лекарственной схемы ДГПАаСа, Бета-АБ, повышение ТГ, стадия ХГН, СКФ CKD-EPI, Стадия ХБП, Факт наличия АГ, Концентрация креатинина в крови, применение иАПФ и БРА. Причем, важен тот факт, что дозировка иАПФ и БРА не играла большой роли в прогнозе, также как и наименование препарата, что может говорить об однородности этих показателей, иными словами, что дозы во всех представленных наблюдениях были подобраны верно и на их фоне не развивалась РАГ, либо даже в случае возникновения РАГ у этого пациента конкретно эти признаки не являлись причиной.

Оценивая этот ряд, можно говорить о важности антигипертензивной терапии в наступлении РАГ, как было описано ранее БМКК дигидропиридинового ряда и бета-адреноблокаторы на данный момент являются недооценёнными лекарственными средствами в этом плане. Наша работа убедительно показывает важность этих лекарственных средств. Остальные критерии, такие как стадия ХБП, уровень креатинина и новый прогностический фактор – уровень триглицеридов подтвердили свою высокую ценность в прогнозе РАГ.

 

ВЫВОДЫ

  1. Распространенность АГ при ХГН высока – составляет 79%, из них в условиях современной лекарственной терапии 16% приходиться на резистентную АГ.
  2. Стадия ХБП, активность заболевания, показатели метаболизма пуринов и липидов в совокупности с некоторыми элементами индивидуальных особенностей пациента являются модификаторами прогноза успешности коррекции АГ при ХГН.
  3. По данным многофакторного регрессионного анализа, развитие РАГ независимым образом было связано со снижением СКФ, наличием высокой клинической активности ХГН, гипертриглицеридемией. В тоже время назначение БМКК и бета-адреноблокаторов в дополнение к традиционной терапии к иАПФ или БРА предотвращало развитие РАГ.
  4. C помощью автоматической категоризации непрерывных переменных, обучения логистической регрессии в программно-вычислительно среде нами были получены эффективные классификаторы влияния на успешность лечения резистентной артериальной гипертонии у больных хроническим гломерулонефритом, на основании их были построены скоринговые карты, учитывающие индивидуальные особенности клинического «образа пациента» и вариант, учитывающий, применяемую терапию.

 

Благодарность

Автор выражает благодарность кандидату медицинских наук Михаилу Юрьевичу Швецову за помощь при создании статьи, а также кандидату медицинских наук Лие Александровне Хуснутдиновой за ценные советы при ее редактировании.

Список литературы

  1. Кутырина И.М., Мартынов С.А., Швецов М.Ю. Артериальная гипертония при хроническом гломерулонефрите: частота выявления и эффективность лечения // Терапевтический архив. 2004. № 9. C. 10–15.
  2. Тареева И.Е. Нефрология. Руководство для врачей / И.Е. Тареева, Москва: Медицина, 2000. 688 c.
  3. Appel L.J. [и др.]. Intensive blood-pressure control in hypertensive chronic kidney disease. // The New England journal of medicine. 2010. № 10 (363). C. 918–29.
  4. Campese V.M. Pathophysiology of resistant hypertension in chronic kidney disease. // Seminars in nephrology. 2014. № 5 (34). C. 571–6.
  5. Denolle T. [и др.]. [Management of resistant hypertension. Expert consensus statement from the French Society of Hypertension, an affiliate of the French Society of Cardiology]. // Presse médicale (Paris, France : 1983). 2014. № 12 Pt 1 (43). C. 1325–31.
  6. Drexler Y.R., Bomback A.S. Definition, identification and treatment of resistant hypertension in chronic kidney disease patients. // Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association. 2014. № 7 (29). C. 1327–35.
  7. Hebert L.A. [и др.]. Effects of blood pressure control on progressive renal disease in blacks and whites. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. // Hypertension. 1997. № 3 Pt 1 (30). C. 428–35.
  8. Jafar T.H. [и др.]. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. // Annals of internal medicine. 2003. № 4 (139). C. 244–52.
  9. Judd E., Calhoun D.A. Management of Hypertension in CKD: Beyond the Guidelines. // Advances in chronic kidney disease. 2015. № 2 (22). C. 116–122.
  10. Mancia G. [и др.]. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). // European heart journal. 2013. № 28 (34). C. 2159–219.
  11. Muntner P. [и др.]. Treatment-resistant hypertension and the incidence of cardiovascular disease and end-stage renal disease: results from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). // Hypertension. 2014. № 5 (64). C. 1012–21.
  12. Sarafidis P.A., Bakris G.L. Resistant hypertension: an overview of evaluation and treatment. // Journal of the American College of Cardiology. 2008. № 22 (52). C. 1749–57.
  13. Sarafidis P.A., Georgianos P.I., Zebekakis P.E. Comparative epidemiology of resistant hypertension in chronic kidney disease and the general hypertensive population. // Seminars in nephrology. 2014. № 5 (34). C. 483–91.
  14. Sato W., Sato Y. Midkine in nephrogenesis, hypertension and kidney diseases. // British journal of pharmacology. 2014. № 4 (171). C. 879–87.
  15. Tanner R.M. [и др.]. Prevalence of apparent treatment-resistant hypertension among individuals with CKD. // Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN. 2013. № 9 (8). C. 1583–90.
  16. Yates F. Sir Ronald Fisher and the design of experiments // Biometrics. 1967. (20). C. 307–321.
  17. Ермоленко В.М., Филатова Н.Н. О целевых значениях артериального давления у больных ХБП (Обзор литературы) // Нефрология и диализ. 2010. № 4. C. 238–241.
  18. Кутырина И.М., Швецов М.Ю. Возможности лечения почечной артериальной гипертонии. Качество жизни. // Медицина. 2006. № 15 (4). C. 78–89.
  19. Кутырина И.М., Швецов М.Ю., Фомин В.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению почечной артериальной гипертензии // Русский медицинский журнал. 2014. C. 51 с.
  20. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Бойцов С.А. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) // Системные гипертензии. 2010. (3). C. 5–26.
  21. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Под ред. А.В. Смирнова // Нефрология. 2012. № 1 (16). C. 15–89.
  22. KidneyDisease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood Pressure Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease // Kidney international. 2012. № 5 (2).
  23. Национальные рекомендации. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионефропротекции. Под ред. В.С. Моисеева и Н.А.Мухина // Клиническая нефрология. 2014. № 2. C. 4–29.

 

[1] Хотелось бы предостеречь читателя о создании выводов о причинности и обусловленности тех или иных факторов с развитием РАГ. Сами по себе статистические методы указывают лишь на наличие взаимосвязи без указания обусловленности. Так как модель создавалась на определенном наборе данных, мы можем говорить именно о данной статистической совокупности, ряд находок является новыми в своем роде, само их наличие говорит о существующей «неоднородности» набора данных в нашем случае, что и позволило нам сделать ряд умозаключений. Именно тем полезен метод, что помимо обнаружения определенных факторов риска, мы можем выявить диапазоны изменения риска и присвоить фактору вес потенциального вклада в наступление неблагоприятного события. Такой анализ с построением карт может быть проведен на основании имеющихся баз данных, как для моделирования существующей ситуации в ЛПУ, так и для принятия клинических решений.

 


2016 © (с) НМА Литобзор -- информационное агентство доказательной медицины №1: обзор литературы, райтерские услуги, статистическая обработка данных для исследовательских и маркетинговых проектов в области медицины и фармацевтики